Α fetoprotein là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa α-fetoprotein (AFP)

α-fetoprotein (AFP) là một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 70 kilodalton, được sản xuất chủ yếu bởi túi noãn hoàng và gan của thai nhi trong giai đoạn bào thai sớm. AFP thuộc họ albumin và có cấu trúc phân tử tương tự như albumin huyết thanh, với chức năng sinh học vẫn còn đang được nghiên cứu chuyên sâu. Nồng độ AFP trong máu thai nhi đạt mức rất cao, sau đó giảm nhanh chóng sau khi sinh và thường trở về mức nền rất thấp ở người trưởng thành khỏe mạnh.

Trong điều kiện sinh lý bình thường, AFP hiếm khi hiện diện trong máu người trưởng thành với nồng độ vượt quá 10 ng/mL. Tuy nhiên, sự gia tăng bất thường của AFP trong huyết thanh có thể liên quan đến một số bệnh lý, đặc biệt là ung thư gan nguyên phát (hepatocellular carcinoma – HCC) và các khối u tế bào mầm (germ cell tumors). Vì vậy, AFP được xem là một trong những dấu ấn khối u có giá trị chẩn đoán và theo dõi trong lâm sàng.

AFP có thể được đo bằng xét nghiệm huyết thanh thông qua kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang (CLIA), hóa phát quang điện hóa (ECLIA), hoặc xét nghiệm miễn dịch enzyme (ELISA). Xét nghiệm AFP đóng vai trò trung tâm trong quản lý bệnh lý gan và là một phần quan trọng trong chương trình sàng lọc ung thư gan tại các quốc gia có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và C cao.

Sinh học phân tử và chức năng

AFP được mã hóa bởi gen AFP nằm trên nhiễm sắc thể 4q11–q13, thuộc cùng một họ gen với albumin và afamin. Trong quá trình phát triển phôi thai, AFP bắt đầu được biểu hiện mạnh từ tuần thứ 5–6 của thai kỳ, chủ yếu từ túi noãn hoàng và sau đó là gan bào thai. Sau khi sinh, biểu hiện gen AFP bị ức chế mạnh và thay thế bằng biểu hiện của gen albumin.

Chức năng chính xác của AFP trong thai kỳ vẫn chưa được hiểu hoàn toàn, nhưng các nghiên cứu cho thấy nó có vai trò trong việc:

• Vận chuyển các phân tử không tan như axit béo tự do, bilirubin và hormone steroid
• Điều hòa miễn dịch mẹ–thai nhi thông qua ức chế miễn dịch
• Điều hòa sự tăng trưởng và phát triển của tế bào phôi

Một số nghiên cứu còn chỉ ra rằng AFP có khả năng gắn kết với estrogen, từ đó có thể ảnh hưởng đến sự biệt hóa của mô sinh dục và phát triển não bộ thai nhi.

Ở người trưởng thành, sự tăng biểu hiện AFP thường không liên quan đến chức năng sinh lý mà phản ánh tình trạng bệnh lý, đặc biệt trong các ung thư gan hoặc khối u tế bào mầm. AFP trong bối cảnh này không chỉ là dấu ấn thụ động mà còn có thể tham gia vào quá trình tăng sinh và xâm lấn tế bào ung thư, thông qua tương tác với thụ thể AFP-R và hoạt hóa các tín hiệu tăng trưởng như PI3K/AKT.

Chu trình sinh lý của AFP

Trong thai kỳ, nồng độ AFP trong huyết thanh thai nhi bắt đầu tăng mạnh từ tuần thứ 5, đạt đỉnh vào khoảng tuần thứ 12 đến 16, với giá trị có thể lên tới 300–400 ng/mL. Sau đó, nồng độ AFP giảm dần theo thời gian khi thai nhi phát triển, và đến thời điểm sinh, mức AFP giảm xuống khoảng 20–50 ng/mL. Sau khi sinh, gan trưởng thành thay thế gan phôi, biểu hiện gen AFP bị ngừng lại và mức AFP huyết thanh giảm nhanh chóng về mức nền thấp (<10 ng/mL).

Sự biến thiên nồng độ AFP theo giai đoạn phát triển được tóm tắt trong bảng sau:

Giai đoạn phát triển	Nồng độ AFP trung bình (ng/mL)
Tuần thai 12–16	200–400
Tuần thai 20	100–150
Sau sinh (1 tuần)	20–50
Trẻ 1 tuổi	<10
Người trưởng thành	<10

Việc đánh giá nồng độ AFP theo tuổi thai là cơ sở cho các xét nghiệm sàng lọc trước sinh, trong đó nồng độ quá cao hoặc quá thấp có thể cảnh báo nguy cơ dị tật ống thần kinh hoặc bất thường nhiễm sắc thể.

Vai trò trong chẩn đoán ung thư

AFP là một trong những dấu ấn khối u quan trọng nhất trong ung thư gan nguyên phát (HCC). Nồng độ AFP tăng cao (>400 ng/mL) ở người lớn có nguy cơ cao mắc HCC, đặc biệt là trong bối cảnh xơ gan do viêm gan B hoặc C mạn tính. Tổ chức American Cancer Society khuyến nghị sử dụng AFP kết hợp với siêu âm gan định kỳ để sàng lọc HCC ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao.

Bên cạnh HCC, AFP cũng được sử dụng trong chẩn đoán các loại ung thư tế bào mầm, đặc biệt là u túi noãn hoàng (yolk sac tumor), gặp ở tinh hoàn, buồng trứng hoặc vùng trung thất sau. Trong các trường hợp này, nồng độ AFP có thể tăng rất cao, đôi khi vượt quá 10.000 ng/mL, và thường kết hợp với các dấu ấn khác như β-hCG để phân loại u và đánh giá giai đoạn.

Dưới đây là bảng mô tả mối liên hệ giữa nồng độ AFP và các loại ung thư:

Bệnh lý	Ngưỡng AFP thường gặp (ng/mL)	Ý nghĩa lâm sàng
Ung thư gan nguyên phát (HCC)	>400	Gợi ý mạnh khi kèm tổn thương trên hình ảnh
U túi noãn hoàng	>10.000	Chẩn đoán đặc hiệu
Xơ gan/viêm gan B	10–200	Cần theo dõi định kỳ

Ứng dụng trong theo dõi và tiên lượng

AFP không chỉ có giá trị trong chẩn đoán mà còn là công cụ quan trọng để theo dõi diễn tiến và tiên lượng bệnh nhân ung thư, đặc biệt là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và ung thư tế bào mầm. Việc theo dõi nồng độ AFP định kỳ sau điều trị giúp đánh giá hiệu quả can thiệp và phát hiện sớm tái phát.

Sau phẫu thuật cắt bỏ khối u gan hoặc điều trị bằng TACE (transarterial chemoembolization), mức AFP được đo lại sau 4–6 tuần. Nếu AFP giảm về mức bình thường hoặc gần bình thường, đó là dấu hiệu của đáp ứng tốt. Ngược lại, AFP tăng trở lại sau giai đoạn điều trị ổn định có thể là dấu hiệu cảnh báo tái phát hoặc tiến triển khối u.

Trong thực hành lâm sàng, tỷ lệ thay đổi AFP được sử dụng như một chỉ số động để đánh giá xu hướng bệnh. Công thức sau đây giúp tính toán mức thay đổi: $\text{Tỷ lệ thay đổi AFP} = \frac{AFP_{sau} - AFP_{trước}}{AFP_{trước}} \times 100\%$ Tỷ lệ tăng nhanh hoặc không giảm đáng kể sau điều trị thường liên quan đến tiên lượng kém và cần điều chỉnh phác đồ điều trị hoặc thực hiện thêm các xét nghiệm hình ảnh.

Vai trò trong sản khoa và sàng lọc dị tật

Trong sản khoa, AFP huyết thanh mẹ (maternal serum AFP – MSAFP) là một trong những xét nghiệm quan trọng được sử dụng để sàng lọc các dị tật bẩm sinh trong thai kỳ, đặc biệt là bất thường ống thần kinh như spina bifida và anencephaly. Xét nghiệm này thường được thực hiện trong khoảng tuần thai 15–20, là thành phần chính của bộ triple test hoặc quadruple test.

Nồng độ AFP tăng cao bất thường trong huyết thanh mẹ có thể liên quan đến các dị tật hở ống thần kinh, thoát vị thành bụng hoặc thai chết lưu. Trong khi đó, mức AFP thấp hơn bình thường có thể gợi ý nguy cơ thai nhi mắc hội chứng Down (trisomy 21) hoặc hội chứng Edwards (trisomy 18). Dưới đây là bảng đối chiếu giá trị AFP mẹ và ý nghĩa:

MSAFP (MoM*)	Khả năng xảy ra
<0.5 MoM	Nguy cơ hội chứng Down
0.5–2.5 MoM	Bình thường
>2.5 MoM	Nguy cơ dị tật ống thần kinh

*MoM: Multiples of the Median, chỉ số chuẩn hóa theo tuổi thai

Theo ACOG, AFP nên được đánh giá cùng với các thông số khác như uE3, hCG và inhibin A để tăng độ chính xác trong sàng lọc tiền sản. Những thai kỳ có kết quả bất thường cần được tư vấn di truyền và thực hiện thêm siêu âm hình thái hoặc chọc ối.

Hạn chế và giá trị chẩn đoán

Mặc dù AFP là dấu ấn có giá trị trong nhiều bối cảnh lâm sàng, độ nhạy và độ đặc hiệu của nó không cao, đặc biệt ở giai đoạn sớm của bệnh. Trong ung thư gan, một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân có thể có mức AFP bình thường dù có tổn thương ác tính trên hình ảnh học. Đồng thời, AFP cũng có thể tăng trong các bệnh lý lành tính như viêm gan cấp tính, xơ gan tiến triển hoặc bệnh Wilson.

Do đó, vai trò của AFP cần được đặt trong bối cảnh lâm sàng và không được sử dụng đơn độc để kết luận chẩn đoán. Trong sàng lọc HCC, kết hợp AFP với siêu âm gan 6 tháng/lần được khuyến nghị cho các đối tượng có nguy cơ cao. Dưới đây là phân tầng giá trị AFP và định hướng xử trí:

• <10 ng/mL: bình thường
• 10–200 ng/mL: vùng nghi ngờ, cần kết hợp theo dõi hình ảnh học
• >400 ng/mL: có giá trị gợi ý mạnh HCC, đặc biệt nếu có tổn thương gan

Các yếu tố cần kiểm soát để tránh kết quả sai lệch gồm: viêm gan cấp chưa điều trị ổn định, phụ nữ mang thai, và kỹ thuật xét nghiệm không chuẩn hóa.

Phân tích đồng dạng AFP (AFP-L3)

AFP có thể tồn tại ở nhiều dạng glycoform khác nhau trong huyết thanh, trong đó AFP-L3 là phân nhóm gắn với lectin Lens culinaris agglutinin. AFP-L3 đặc hiệu hơn cho ung thư gan vì được sản xuất chủ yếu bởi tế bào HCC có ác tính cao. Tỷ lệ phần trăm AFP-L3 trên tổng AFP (AFP-L3%) là chỉ số giúp tăng độ đặc hiệu chẩn đoán HCC, đặc biệt ở những bệnh nhân có tổng AFP trong vùng xám (10–200 ng/mL).

Theo nghiên cứu đăng trên NIH, AFP-L3% > 10% kết hợp với tổng AFP > 40 ng/mL làm tăng đáng kể độ chính xác trong phát hiện HCC. Một số hệ thống xét nghiệm hiện đại như μTASWako đã được FDA phê duyệt cho phép định lượng tự động AFP-L3 trong lâm sàng.

AFP-L3 không chỉ hỗ trợ chẩn đoán mà còn có vai trò tiên lượng. Bệnh nhân có AFP-L3 cao thường có nguy cơ di căn, tái phát và tỷ lệ sống còn thấp hơn. Do đó, việc định lượng AFP-L3 song song với AFP tổng được xem là chiến lược nâng cao hiệu quả chẩn đoán và theo dõi HCC hiện nay.

Tiềm năng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Sự phát triển của các kỹ thuật phân tử và công nghệ sinh học đã mở rộng tiềm năng ứng dụng của AFP vượt ra ngoài vai trò dấu ấn truyền thống. Một số hướng nghiên cứu đáng chú ý:

• Kết hợp AFP với các dấu ấn khác như DCP (Des-gamma-carboxy prothrombin), GP73 để tạo bộ chỉ điểm đa dấu ấn cho HCC
• Ứng dụng liquid biopsy để phát hiện AFP trong DNA ngoại bào, RNA hoặc exosome
• Thiết kế vaccine hoặc liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích vào AFP trong ung thư gan
• Sử dụng AFP làm chỉ thị trong các chip sinh học để phát hiện sớm bệnh từ mẫu máu nhỏ

Các công trình tại Nhật Bản, Hàn Quốc và Mỹ đang dẫn đầu trong lĩnh vực tích hợp AI với AFP và hình ảnh học để xây dựng hệ thống chẩn đoán sớm ung thư gan chính xác và ít xâm lấn.

Tương lai gần, AFP có thể sẽ không còn là một dấu ấn đơn lẻ mà trở thành một phần trong hệ thống đánh giá sinh học đa chiều, phục vụ cho y học cá thể hóa (precision medicine).

Kết luận

α-fetoprotein (AFP) là một glycoprotein có vai trò sinh lý trong giai đoạn bào thai và mang giá trị chẩn đoán đáng kể trong nhiều bệnh lý lâm sàng, đặc biệt là ung thư gan nguyên phát và u tế bào mầm. Tuy không có độ đặc hiệu tuyệt đối, AFP vẫn là một trong những dấu ấn sinh học được sử dụng rộng rãi nhất trong y học hiện đại.

Việc hiểu rõ ý nghĩa sinh học, giá trị lâm sàng và hạn chế của AFP là cơ sở để sử dụng hiệu quả trong sàng lọc, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh. Sự phát triển của các kỹ thuật mới như AFP-L3, xét nghiệm phân tử và AI hứa hẹn sẽ nâng cao đáng kể vai trò của AFP trong hệ thống chăm sóc sức khỏe tương lai.